Вестник Новосибирского государственного педагогического университета, 2013, Т. 3, № 5, С. 13–22
© Богатыренко Т. Н., Коновалова Н. П., Сипягин А. М., Богатыренко В. Р., Куроптева З. В., Байдер Л. М., Сашенкова Т. Е., Федоров Б. С., 2013
УДК: 
616-085. 2/3

Повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии цитостатиками с помощью гибридного нестероидного противовоспалительного соединения – азотнокислой соли диклофенакгидроксамовой кислоты

Богатыренко Т. Н. 1 (Черноголовка, Россия), Коновалова Н. П. 1 (Черноголовка, Россия), Сипягин А. М. 1 (Черноголовка, Россия), Богатыренко В. Р. 1 (Черноголовка, Россия), Куроптева З. В. 2 (Москва, Россия), Байдер Л. М. 2 (Москва, Россия), Сашенкова Т. Е. 1 (Черноголовка, Россия), Федоров Б. С. 1 (Черноголовка, Россия)
1 Институт Проблем Химической Физики РАН
2 Институт Биохимической Физики им.Н.М.Эмануэля
Полный текст (свободный доступ) — Скачан 3287 раз(а)
Аннотация: 

В статье исследуются возможности повышения противоопухолевого действия цитостатика циклофосфана (ЦФ). В комплексной терапии опухолевых заболеваний наряду с основными противоопухолевыми препаратами часто используют нестероидные противовоспалительные соединения (НСПВС) в качестве ингибиторов циклооксигеназ (COX-1 и COX-2), являющихся двумя изоформами фермента простагландин- Н синтазы (PGHS). Они вовлечены во все основные события канцерогенеза. Гем-содержащий фермент PGHS обладает двумя активностями: циклооксигеназной (COX) и пероксидазной (PO). Большинство НСПВС являются ингибиторами COX-активности и не влияют на PO-активность, вызывая при их длительном использовании побочные эффекты. В работе исследуется синтезированное в ИПХФ РАН гибридное НСПВС – азотнокислая соль диклофенакгидроксамовой кислоты (ДГК∙HNO3). Соединение сочетает в своей структуре типичный НСПВС – диклофенак (ингибитор COX-активности), гидроксаматную группировку, хелатирующую металлы (ингибир PO-активности) и за счет солевой формы с азотной кислотой, являющееся донором оксида азота. Исходя из проведенных ранее экспериментов (7), была поставлена задача-исследовать влияние на противоопухолевую активность комбинации ЦФ с ДГК∙HNO3 .
Было показано,что при использовании терапевтической дозы ЦФ хемосенсибилизирующий эффект комбинации ЦФ с ДГК∙HNO3 приводит к 100% излечиванию животных с лейкемией Р-388. Методом ЭПР исследованы изменения сигнала ЭПР активной формы цитохрома P-450 в образцах печени после введения животным ДГК∙HNO3 . Показано,что введение ДГК∙HNO3 приводит к образованию неактивных нитрозольных комплексов цитохрома P-450-NO и снижению сигнала ЭПР цитохрома Р-450 в течение 5 часов после введения препарата. Появление комплексов P-450-NO связывают с образующимся при восстановлении азотной кислоты оксидом азота. Высказывается предположение, что вызываемое образующимся оксидом азота пролонгированное ингибирование цитохрома Р-450 в первые часы после введения препарата ответственно за усиление химиотерапевтического действия ЦФ. В заключении делается вывод, что использование гибридного НСПВС, обладающего разными типами активности, может приводить к значительному усилению противоопухолевого действия цитостатиков, вплоть до 100% излечивания животных

Ключевые слова: 

циклофосфан, нестероидные противовоспалительные соединения, гидроксамовые кислоты, оксид азота, цитохром P-450, лимфолейкоз P-388, ЭПР-спектроскопия

Библиографическая ссылка:
Богатыренко Т. Н., Коновалова Н. П., Сипягин А. М., Богатыренко В. Р., Куроптева З. В., Байдер Л. М., Сашенкова Т. Е., Федоров Б. С. Повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии цитостатиками с помощью гибридного нестероидного противовоспалительного соединения – азотнокислой соли диклофенакгидроксамовой кислоты // Вестник Новосибирского государственного педагогического университета. – 2013. – № 5. – С. 13–22.
Список литературы: 

1. Кудрявцев И.А., Мясищева Н.В. Циклооксигеназа-1 и -2 как мишени в химиотерапии и химиопрофилактике опухолей животных и человека.// Российский Биотерапевтический Журнал. – 2008.- т.7.-№ 3.-с.48-56.
2. Chubb A.J., Fitzgerald D.J., Nolan K. B., Moman E.// J.Biochemistry – 2006. – 45. – p. 811-820.
3. Ruba S. Deeb, Cynthia Cheung, Tal Nuriel, Brian D. Lamon, Rita K. Upmacis, Steven S. Gross and David P.Hajjar. Physical Evidence for Substrate Binding in Preventing Cyclooxygenase Inactivation under Nitraive Stress. // J.Am.Chem.Soc.- 2010. – vol.132. - № 11. – p.3914-3922.
4. Rowlison S. W., Grews B.C., Godwin D.C., et. al. Spatial reguirements for 15-(R)-hydroxy-5Z, 8Z, 11Z, 13E- eicosatetraenoic acid synthesis within the cyclooxygenase active site of murine COX-2. Why acetylated COX-1 does not synthesire 15-(R)- HETE. // J. Biol. Chem. – 2000. – 275., Issue 9, - p.6589-6591.
5. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. – М. Вузовская книга. – 2004. –с. 357.
6. Susanna S.C. Tam, Daniel H.S.Lee, Elizabeth Y. Wang, Donald G. Munree and Catherine Y. Lay. Tepoxalin a Novel Dual Inhibiter of the Prostaglandin – H Synthase Cyclooxygenase and Peroxidaze Activitess. // J. of Biological Chemistry. – 1995. – vol.270. -№ 23. – p.13948 – 13955.
7. Богатыренко Т.Н., Куроптева З.В., Сашенкова Т.Е., Байдер Л.М., Коновалова Н.П. Использование гидроксамовых кислот и нитрата натрия для усиления противоопухолевого действия циклофосфана. //Вопросы онкологии. – 2013. – т.59. - № 1. - с. 94-98.
8. Богатыренко Т.Н., Куроптева З.В., Байдер Л.М. и др. О возможности образования оксида азота при биотрансформации гидроксамовых кислот. // Изв. РАН, Сер. Химическая. – 2011, - № 6, -с.137-140.
9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. Составители: Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. – М. – 2000. – с.319-325.
10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США (под редакцией Софриной З.П., Сыркина А.Б., Голдина А., Клейна А.) – М. – 2008. с. 503.
11. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. – М. Практическая медицина. – 2008. – с. 503.

Дата публикации 26.10.2013